В группу тир-ПК помимо онкогенов входят некоторые протоонкогены (рецептор инсулина, рЭФР, рФР тромбоцитов). Следует отметить, что хотя некоторые белки организма и обладают активностью тир-ПК, но количество фосфотирозина в нормальных клетках очень низко (не более 1% от всех фосфорилированных аминокислот). При опухолевом перерождении ткани активность тир-ПК сильно возрастает, и количество фосфотирозина в фонде аминокислот, входящих в белки, увеличивается.
К группе тир-ПК относят: онкоген erb-B вируса Ъритробластоза птиц, кодирующий белок, идентичный β-субъединице ЭФР, гомологи факторов роста тромбоцитов и рецепторов инсулиноподобных факторов I и II. Sir-ген, выделенный из вируса саркомы Рауса, кодирует белок РР60, который обладает активностью тир-ПК. Он фосфорилирует некоторые ферменты гликолиза и ускоряет использование глюкозы в трансформированных клетках, нарушает контактное торможение клеток и стимулирует трансформацию клеток.
Тирозиновые протеинкиназы (тир-ПК)
Рассмотрим основные группы белков, которые кодируются онкогенами.
Изучение вирусных онкогенов показало, что более 50% из них кодируют тирозиновые протеинкиназы (тир-ПК), а остальные содержат информацию о различных функционально активных белках: укороченном ФР тромбоцитов, укороченном эпидермальном факторе роста (ЭФР) и рецепторе ЭФР (рЭФР), ДНК-связывающих, ГТФ-связывающих и некоторых других регуляторных белках.
В. Функции онкогенов
Если мутация в одном аллеле не проявляется функционально, то говорят о рецессивном типе наследования. В этом случае биологический эффект достигается только при повреждении обоих аллелей. По рецессивному механизму проявляются мутации в генах-супрессорах опухолей (за исключением р53). Когда вслед за первым аллелем в молекуле ДНК второй аллель также изменяется, то клетка переходит от гетерозиготного к гомозиготному наследованию информации о данном белке, т.е. наблюдается потеря гетерозиготности - LOH (от англ, loss of heterozygosity). Результатом повреждений генома такого типа является синтез изменённого и функционально неактивного белка.
Большинство опухолей возникает из соматических клеток, а так как соматические клетки дигшоидны, то они несут два аллеля каждого гена. Если мутация в одном из аллелей ведёт к нарушению функции клеток, то говорят о доминантном типе наследования. Именно такой тип наследования характерен для онкогенов и гена р53.
Б. Тип наследования онкогенов и генов-супрессоров опухолей
Белковые продукты генов часто обозначают так же, как гены, но с заглавной буквы. Так, ген ras кодирует белок Ras, ген р53 - белок Р53.
Гены-супрессоры опухолей, кодирующие белки, которые ингибируют рост и деление клеток, имеют ещё более разнообразную номенклатуру. Наряду с двух- и трёхбуквенным кодом (ген rb) в некоторых случаях указывают размер белкового продукта. Ген р53 так называют потому, что он кодирует синтез белка с молекулярной массой 53 кД.
Для обозначения вирусных онкогенов перед трёхбуквенным названием онкогена вводят строчную букву v (от англ, virus - вирус) - v-onc, а для. обозначения клеточных онкогенов, образующихся в трансформированных клетках при мутациях, букву с (от англ, cell - клетка) - с-опс.
Проставление числа за обозначением гена часто отражает тот факт, что гены являются членами близко родственных семейств, а номер указывает место гена в данном семействе: bdl 1, bcl 2 и т.д.
Это становится необходимым, когда из одного и того же объекта выделяют онкогены, имеющие разные активности. В вирусе эритробластоза идентифицированы гены: erb A, являющийся вирусным гомологом рецептора тиреоидного гормона, и erb В - гомолог рецептора ЭФР.
Онкогены записывают трёхзначным кодом из строчных латинских букв, который обычно указывает объект, из которого данный онкоген был выделен впервые. Так, название онкогена ras указывает на ген, впервые идентифицированный в саркоме крысы (от англ, rat sarcomas).Иногда за трёхбуквенным кодом следует буква или цифpa.
Чтобы отличать нормальные хозяйские гены от вирусных онкогенов, для первых было введено название протоонкогены. В группу протоонкогенов вошли гены, кодирующие белки, которые играют центральную роль в регуляции процессов роста и развития организма, такие как факторы роста (ФР), рецепторы ФР, транскрипционные факторы и белки, овлечённые в трансдукцию сигналов.
но случайное внедрение в геном человека их генетического материала, содержащего промоторы в регуляторных участках, может менять экспрессию соседних хозяйских генов и вызвать трансформацию.
Рис. 16-7. Действие факторов роста на клетку. ФР связываются с рецепторами либо на поверхности мембраны, либо внутри клетки. А - ФР вызывают фосфорилированиё белков либо непосредственно при взаимодействии с рецептором, являющимся тир-ПК-азой (ИФР-1, ИФР-2, инсулин), либо за счёт включения аденилатциклазного или фосфатидилинозитольного каскадов и активации протеинкиназ. Фосфорилированные белки активируют транскрипционные факторы, вызывающие синтез новых мРНК и белков. Б - ФР входит в клетку, в комплексе с внутриклеточным рецептором поступает в ядро, активируя транскрипцию генов, стимулирующих рост клетки, Гены, которые кодируют ФР (I), белки-рецепторы (II), трансдукторы сигналов (III) и транскрипционные факторы (IV), называют протоонкогенами. При изменении структуры I, II, III, IV протоонкогены становятся онкогенами и вызывают аномальный рост: 1 - G-белок; 2 - ферменты, синтезирующие вторичные посредники: аденилатциклаза, фосфолипаза С, гуанилатциклаза.
В течение многих лет было неясно, почему и откуда у вирусов появились гены, вызывающие рост опухолей. Сначала предполагали, что они изначально принадлежат вирусному генему. Однако в 1989 г. в опытах по гибридизации вирусной ДНК с ДНК из клеток животных установили, что онкогены не присущи вирусам исходно, но получены ими из генома тех клеток, в которых они обитают. За время существования в составе вирусного генома соответствующие гены млекопитающих, включая человека, подверглись многочисленным мутациям и приобрели онкогенные свойства. В некоторых случаях опухолеродные вирусы не содержат онкогенов,
III. ОНКОГЕНЫ, ПРОТООНКОГЕНЫ И ГЕНЫ-СУПРЕССОРЫ ОПУХОЛЕЙ
